негативні симптоми лікування

    Дані огляди підготовлені за матеріалами 26-го Конгресу Європейської колегії нейропсіхофармакологіі (жовтень 2013 року, Барселона) учасниками проекту «Східноєвропейська академія Всесвітньої психіатричної асоціації та компанії« Сервье »спеціально для психіатричних журналів Зони 10 ВПА (East European Educational WPA-Servier Academy« EEE WPA -Servier Academy ») Резюме. У статті відображені аспекти розвитку сучасної концепції негативних симптомів шизофренії. Огляд охоплює останні дані про патофізіології, генетичних детерминантах, нейробіології дефіцітарних розладів, а також пов'язаних з ними порушеннях психосоціального функціонування хворих. В деталях обговорюються питання розробки оціночного інструментарію та нові підходи фармакотерапії в рамках комплексного лікування шизофренії з переважанням негативних симптомів. Ключові слова: негативні симптоми, психофармакотерапія, соціальне функціонування, шизофренія. Negative symptoms in schizophrenia in a focus of researcher, clinician and patient (upon materials of the 26th Congress of the European college of neuropsychopharmacology) DA Smirnova Psychiatry, Narcology, Psychotherapy and Clinical Psychology Department of Samara State Medical University Summary. The article describes the modern aspects of the concept of negative symptoms in schizophrenia. Review includes the recent information on the pathophysiology, genetic determinants, neurobiology of deficitary symptoms and related impairment in psychosocial functioning in patients. The issues of development of tools for evaluation of negative symptoms and new approaches in pharmacotherapy within the complex treatment of schizophrenia with a predominance of negative symptoms are discussed in details. Key words: functional outcome, negative symptoms, schizophrenia, psychopharmacotherapy. В рамках 26-го Конгресу Європейської колегії нейропсіхофармакологіі цілий ряд доповідей був присвячений проблемі негативної симптоматики при шизофренії. Так, один з симпозіумів носив назву «Проливаючи світло на негативні симптоми: клінічне значення для практикуючих психіатрів». Провідні міжнародні експерти в галузі психіатрії, висвітлюючи питання впливу негативних розладів на клінічну динаміку, якість життя і соціальне функціонування пацієнтів з шизофренією, поділилися своїм професійним думкою з приводу перспектив вирішення проблем, з якими мають справу лікарі, пацієнти та їхні близькі в повсякденній практиці, стикаючись з такими складними для діагностики та виснажують психічну діяльність симптомами. Пильний дослідний погляд на негативні симптоми шизофренії дозволяє сформувати виклик традиційному мисленню клініцистів і по-новому визначити тактику і мішені лікування цієї соціально значущої групи захворювань. Актуальність і історична ретроспектива проблеми вивчення негативних розладів при шизофренії Професор J. Haro, директор наукового та освітнього спрямування Parc Sanitari Sant Joande Deu (м Барселона, Іспанія), зазначив особливої ??актуальності подальшого вивчення питання негативної симптоматики при шизофренії. Голова симпозіуму нагадав аудиторії, що негативні симптоми можуть не виявлятися, але вони присутні в клінічній картині хвороби, так як включені в психопатологическую закономірність розвитку продуктивних розладів. Відображаючи випадання психічних функцій, негативна симптоматика призводить до значних змін функціонування хворих, деменції і чітко асоційована з поганим прогнозом (T. Crow, 1995). Позначаючи історичний екскурс з його основними віхами в розвитку теорії про негативні симптоми, професор згадав поняття абулії E. Kraepelin (1898), правила чотирьох «А» E. Bleuler (1911), «динамічного спустошення» W. Janzarik (1959 м), первинних і вторинних негативних розладів в роботах J. Strauss, W. Carpenter, J. Bartko (1974). Саме E. Bleuler, визначивши термін «шизофренія», запропонував в більшій мірі акцентувати увагу на діагностиці основних симптомів, якими він вважав «мінус-симптоми», симптоми «випадання» і втрати психічний функцій, в той час як продуктивні розлади, на його думку , були додатковими і неспецифічними (табл. 1). При цьому негативні симптоми поділялися на первинні та вторинні. До первинних відносили ядерні порушення шизофренії у формі так званого дефіцітарние синдрому, який проявляється ще в доманіфестний період, істотно впливає на соціальне функціонування хворих і є каменем спотикання в терапії шизофренії. Вторинні симптоми є наслідком хворобливого процесу, спотвореної адаптації в хвороби, впливу середовищних факторів та медикаментозної терапії (J. Strauss і співавт., 1974). Наприклад, параноя або занурення в психотичні переживання може спровокувати соціальну ізоляцію, депресія може викликати ангедонію, зниження мотивації і соціальну відгородженість, антипсихотическое лікування акінезія і сплощений афект, а зменшення контролю за пацієнтами в лікарняних закладах проблеми мотивації і зниження ініціативності. Більш докладно професор J. Haro зупинився на сучасній концепції, в рамках якої, на його думку, досі свіжі погляди N. Andreasen (1979) і T. Crow (1980). У 1979 р професор Університету Айови (США) N. Andreasen виділила типи шизофренії з переважною позитивною, переважної негативної і змішаної симптоматикою і розробила шкалу для оцінки негативних симптомів (Scale for the Assessment of Negative Symptoms SANS, 1982). У першоджерелі шкала складалася з 30 ознак, згодом 5 з них були видалені у зв'язку з низькою надійністю. Кінцева версія валидизировать шкали SANS включає 25 ознак (загальний бал 0125), що описують 5 негативних симптомів (табл. 2). Вступаючи в еру доказової медицини, професор N. Andreasen своїми практичними розробками поклала важливий початок операціонально діагностиці негативних симптомів. Одночасно з цим професор T. Crow (1980) з Клінічного дослідного центру м Мидлсекс (Великобританія), грунтуючись на фактах кореляції негативних симптомів і когнітивних порушень при шизофренії з Нейробіологічні знахідками розширення шлуночків мозку, відсутності терапевтичного впливу типових дофамінблокірующім нейролептиків на негативну симптоматику і негативної кореляції підвищення щільності дофамінових рецепторів з негативними розладами, запропонував виділяти два базових процесу при шизофренії і два типи шизофренії: 1-й тип з позитивною симптоматикою, 2-й тип з переважанням негативної симптоматики і наростаючими когнітивними розладами (що не реагує на терапію, з порушенням поведінки, неврологічною симптоматикою і моторними порушеннями). В рамках діагностичних критеріїв Керівництва з діагностики і статистики психічних розладів 4-го видання (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders, 4th edition, Text Revision DSM IV-TR, 2000) до негативних симптомів стали відносити 3 основних психопатологічних ознаки: афективний сплощення , алогія і абулию. У структурі афективного уплощенія описували характерні збіднення мімічних реакцій, обездвиженность особи, недостатній зоровий контакт (уникнення погляду в очі), невиразність пантомимики і рухів. Алогія визначали як бідність мови, при якій відповіді пацієнтів ставали короткими і втрачали зміст, а абулию як безініціативність і втрату стійкої цілеспрямованої діяльності. Додатковими негативними симптомами вважалися когнітивні порушення, ангедония, неадекватний афект. У той же час у коментарях до класифікації вказувалися складності діагностики даних негативних симптомів і їх неспецифичность, можливість їх вторинного виникнення за рахунок ефектів психотропних препаратів, інших психопатологічних порушень, факторів навколишнього середовища, у зв'язку з якими їх не розглядали в рамках критерію діагностики. У Міжнародній класифікації хвороб 10-го перегляду (МКБ-10) негативні симптоми представлені апатією, бідністю мови, неадекватністю або сглаженностью емоційних реакцій та соціальної відгородженості. Значимість проблеми негативної симптоматики до теперішнього періоду часу підкреслює виражений і зростаючий публікаційний інтерес. За даними англомовної текстової бази даних медичних і біологічних публікацій Pub Med, створеної Національним центром біотехнологічної інформації (National Center for Biotechnological Information NCBI) на основі розділу «біотехнологія» Національної медичної бібліотеки США (National Library of Medicine NLM), кількість повнотекстових статей, присвячених негативним симптомам, зросла з 1100 в 1980 р, що становить 5%, до показника 4600 в 2012 р, що відповідає 20% від числа всіх статей, опублікованих за темою шизофренії (Pub Med search, 2012). Основні патофізіологічні порушення, асоційовані з негативним доменом Ще в 1980-х роках негативні симптоми стали розглядати як окремий домен, посилаючись при його виділенні не тільки на раніше описані клінічні характеристики, але і на властиві їм певні патофізіологічні зміни, а також спостережуваний недостатній відповідь на антипсихотичну терапію (J. Strauss і співавт., 1974). Негативна симптоматика на відміну від продуктивних розладів виявила взаємозв'язок з переважанням гіподофамінергіческой активності у фронтальній корі (T. Crow, 1980), зі зниженням рівня дофаміну в префронтальної корі (K. Davis і співавт., 1991), зі зміненим співвідношенням активності дофаминергической і холінергічної систем (R. Tandon і співавт., 1989), зниженням щільності рецепторів N-метил-D-аспартату (NMDA) в області скроневих часток і гіпокампу, підвищенням їх щільності в лобових долях і зниженням щільності глутаматзавісімих рецепторів в лобових областях мозку, зменшують інгібуючий ефект систем g-аміномасляної кислоти (ГАМК) і формують глутаматергіческіх гіперреактивність (J. Olney і співавт., 1995). У дослідженнях з використанням позитронно-емісійної томографії було виявлено, що у хворих на шизофренію з переважанням негативної симптоматики (алогія, емоційне сплощення, абулія і порушення уваги) порівняно з пацієнтами з переважанням позитивних симптомів є більш виражені метаболічні порушення, зокрема в лобової, скроневої і мозочкової областях. Негативні симптоми асоційовані з низьким рівнем метаболізму глюкози в правій півкулі, особливо в корі скроневої частки і вентральної області префронтальної кори; підвищений рівень метаболізму в корі мозочка і знижений в нижніх глибоких ядрах мозочка (S. Potkin і співавт., 2002). Істотне зменшення товщини шару сірої речовини в орбітофронтальної області статистично значимо корелює з більш важкої негативною симптоматикою (rs = -0,76; p = 0,006), дефіцитом зорової пам'яті, вербальної пам'яті і зниженням показника семантичної беглости у хворих на шизофренію (W. Baar і співавт ., 1999). Асоційовані зі спотвореним метаболізмом зміни дофаминовой нейротрансмиссии в кортико-кортикальних, кортико-базальних гангліях і мезокортикальной області, низький рівень проведення імпульсів по мозжечково-таламо-фронтальному шляхи і дісфукція кортико-таламо-мозжечково-кортикальной петлі зворотного зв'язку (S. Potkin і співавт. , 2002) підтвердили пов'язаний з негативними симптомами феномен когнітивної дисметрии (N. Andreasen і співавт., 1999), що виявляється в порушенні синхронізації психічних процесів, у тому числі «забезпечення своєчасно швидкого, в належній мірі плавного виконання складних моторних актів» та реалізації «контролю та узгодження постійно мінливій психічної активності ». Постановка проблеми мішеней фармакотерапії негативних розладів У роботах кінця XX в. було доведено, що у пацієнтів з більш вираженими негативними симптомами, опитаних за шкалою для оцінки негативних симптомів SANS і шкалою якості життя (the Quality of Life Scale SQL), відзначаються більш гірший прогноз, більш низький рівень соціального функціонування, якості життя і ступінь розлади мислення в порівнянні з особами з менш вираженими негативними симптомами (K. Mueser і співавт., 1991), а також встановлені сильні кореляції, що демонструють взаємозв'язок між розвитком негативної симптоматики та її предикторами факторами поганого преморбидного функціонування, чоловічої статі і низького інтелектуального рівня (C. Tamminga і співавт., 1998). Незважаючи на те що увагу проблемі негативних розладів з боку дослідників і клініцистів було приділено достатньо, жоден лікарський препарат до 2000 р так і не отримав схвалення з боку Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів Міністерства охорони здоров'я і соціальних служб США (Food and Drug Administration FDA) на внесення в список такого показання для призначення, як «негативні симптоми» (B. Kirkpatrick і співавт., 2006). Дослідження останнього десятиліття XX в. не підтвердили первинної гіпотези про достатню ефективність антипсихотиков II покоління відносно редукції негативної симптоматики (R. Keefe і співавт., 1999). Важливо відзначити, що висновки в роботах по атипових нейролептиків перебільшували можливості впливу нового покоління антипсихотиков на власне негативні симптоми, в основному посилаючись на ті факти, що атипові антипсихотики були більш благополучні щодо вторинних негативних симптомів і різниця з I поколінням антипсихотиков в їхній вплив на негативні симптоми могла бути пояснена саме ефектом в рамках вторинних негативних симптомів, у той час як питома вага терапевтичного впливу відносно сумарного негативного домену був незначним або, точніше, не могло йти мови про специфічність терапевтичної дії атипових антипсихотики на негативний домен. При цьому слід розуміти, що поділ на позитивні та негативні домени це частина теоретичної концепції, яка визначила єдино вірний, але повільний шлях до горизонтів, яких ми ще не побачили. Цей період в фармакотерапії шизофренії можна назвати періодом нової віри в II покоління антипсихотиков. Не можна не помітити, що теоретичні опису механізму дії атипових антипсихотики з селективною блокадою дофамінових рецепторів на противагу широкому спектру дії та опосередкованим впливом через серотонінові рецептори на підвищення дофаминергической активності в лобових відділах (мішені негативних симптомів) були важливою віхою і якорем надії в «ріках» спроб втрутитися в процес хвороби, порівнянний не тільки зі стихією чинив опір і неосяжністю живе своїм життям океану, а й з тими підводними каменями і скелями, які так і не дозволяють вибратися на берег і міцно відчути опору під ногами. Ініціатива Національного інституту психічного здоров'я з розробки напрямки терапії негативної симптоматики шизофренії і пов'язані з нею сучасні нейробиологические дослідження У зв'язку з тим, що ефективність лікування негативних симптомів можна було пов'язати з дуже обмеженим прогресом, професора S. Marder, W. Fenton, W. Carpenter Jr . і B. Kirkpatrick об'єдналися в робочу групу і під егідою Національного інституту психічного здоров'я (National Institute of Mental Health NIMH) ініціювали розвиток напрямку терапії негативної симптоматики шизофренії (B. Kirkpatrick і співавт., 2006). Якщо до того етапу NIMH переважно сфокусував увагу на мішені нейрокогнітівного дефіциту в рамках проекту під назвою «Дослідження оцінки і терапії для поліпшення когнітивного функціонування при шизофренії» (Measurement and Treatment Research to Improve Cognitionin Schizophrenia MATRICS Project), то цілі і завдання конференції NIMH, що відбулася в Центрі нейронаук у м Роквілль (штат Меріленд, США) 26 27 січня 2005 року, звучали наступним чином: переглянути дані щодо факту існування окремого домену негативних симптомів як передумову для вибору відповідної системи оцінки негативних симптомів при проведенні клінічних досліджень; ініціювати процес розробки або виявлення наявних, застосовних в широкій практиці і заснованих на системі наукових доказів методів, потрібних для оцінки ефективності терапії негативних симптомів. В рамках запропонованого напрямки NIMH наукові гіпотези продовжували розроблятися, а докази накопичуватися, все чіткіше окреслюючи тему унікальності домену негативних симптомів і позначаючи актуальність і доцільність пошуку нових терапевтичних втручань, мається на увазі, по всій видимості, як нові групи препаратів, так і систему нефармакологических інтервенцій. Посмертні морфологічні і генетичні дослідження останніх років XXI сторіччя підтвердили не тільки роль вже описаних змін дофаминергической трансмісії, а й змін серотонинергической системи, задіяння певних зон мозку в патофізіології негативних симптомів, а ряд препаратів продемонстрував можливості корекції негативних симптомів. Швейцарська група вчених провела дослідження залежності від гучності слухових викликаних потенціалів (the loudness dependence of auditory evoked potentials LDAEP) маркера центральній активності 5-HT-серотонінергічних рецепторів, яке показало, що у хворих на шизофренію відзначаються значно вищі показники LDAEP в обох півкулях у порівнянні з контрольною групою здорових осіб. Прим.