ПАТОГЕНЕТИЧНІ АСПЕКТИ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ хронічне рецидивуюче ГЕРПЕСВІРУСНОЮ ІНФЕКЦІЇ - тема наукової статті з медицини і охорони здоров'я, читайте безкоштовно текст науково-дослідної роботи в електронній бібліотеці КіберЛенінка

? СИБИРСКИЙ МЕДИЧНИЙ ЖУРНАЛ № 42007ЛАБОРАТОРНИЕ ІЕКСПЕРІМЕНТАЛЬНИЕІССЛЕДОВАНІЯУДК 616.523-07: 615.37А. А. Коростельов, І. А. ГАВРИЛКІН, Т. О. Кострова, І. В. Мартиненко E-mail: alex_koro @ mail. ru ПАТОГЕНЕТИЧНІ АСПЕКТИ ЛІКУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКИ хронічне рецидивуюче герпесвірусної ІНФЕКЦІІГОУ ВПО «Кемеровська державна медична академія» ВВЕДЕНІЕІнфекціонние захворювання, викликані вірусами сімейства герпесу, є одними з найбільш поширених і обумовлюють розвиток надзвичайно широкого спектра клінічних проявів. Це визначає не тільки медичну, а й величезну соціальну значимість проблеми. Незважаючи на численні дослідження в галузі клінічної вірусології, проблеми герпес-вірусних інфекцій, і передусім вірусу простого герпесу (ВПГ), не втрачають актуальності, набуваючи з часом нове звучання. Лікування хворих з герпетичною інфекцією викликає певні труднощі. В першу чергу це пов'язано зі схильністю ВПГ до довічного перси-стірованію в організмі господаря і частотою рецидивів-вірованію, а також високою частотою латентних форм. На вибір терапії впливають частота і ступінь тяжкості рецидиву, а також порушення імунного й інтерферонового (ІФН) статусу. Герпетичну інфекцію останнім часом відносять до хвороб імунної системи, оскільки частота і тяжкість захворювання більш виражені у іммунокомпрометірованних осіб (з первинним або вторинним імунодефіцитом), а також у новонароджених у зв'язку з незрілістю їх імунної системи. Володіючи тропизмом до імунокомпетентним клітинам ВПГ сприяє зниженню опірності організму іншим інфекційним захворюванням. Різних компонентів імунної системи належить різна роль в елімінації позаклітинних (піогенних) і внутрішньоклітинних мікроорганізмів. У елімінації перших (стафілококи, стрептококи, клебсієли та ін.) Головну функцію виконує тріада: нейтрофіли, імуноглобуліни, комплемент, причому загибель мікроорганізму відбувається в основному в нейтрофіли, а комплемент і імуноглобуліни (опсоніни) підсилюють цей процес. У елімінації внутрішньоклітинних мікроорганізмів (мікобактерії, віруси, найпростіші та ін.) Головна роль належить іншій тріаді: Т-лімфоцити, натуральні кілери (НК), макрофаги, причому всі три компонента мають здатність синтезувати цитокіни: у-інтерферон (у-ІНФ), інтерлейкін (ІЛ) -1, ІЛ-2, фактор некрозу пухлини, різко підсилюють їх функціональні властивості. Регуляторні Т-клітини відіграють ключову роль в регуляції антітелообразующіх В-клітин і ефек-раторних Т-клітин. Рецидиви герпетичної інфекції знаходяться під імунним контролем, стан імунодефіциту веде до збільшення їх частоти, більш тривалим періодам розповсюдження вірусу і пролонгації симптомів. Таким чином, враховуючи отримані дані найбільш раціональним представляється використання в лікуванні хронічного рецидивуючого герпесу імунотропних препаратів, що реалізують свій ефект через клітини моноцитарно-фагоцитуючої системи і впливають на відновлення популяції і функції Т-хелперів, цитотоксичних клітин, а також нормалізують синтез цитокінів та імуноглобулінів. Метою дослідження було вивчення ролі порушень імунної системи в патогенезі хронічної рецидивуючої герпес-вірусної інфекції та розробка методів їх корекції, а також профілактики захворювання. МАТЕРІАЛ І МЕТОДИОбследовани 67 пацієнтів (35 чоловіків і 32 жінки у віці від 18 до 45 років) з хронічною рецидивуючою герпес-вірусною інфекцією (ХРГВІ) у період клінічного загострення (44 хворих) і ремісії захворювання (23 пацієнта). Верифікацію діагнозу проводили на підставі даних клінікоепідеміологіческіх і серологічного (за допомогою імуноферментного аналізу визначали антігерпе-тические Ig M- і Ig G-антитіла серотипів 1 і 2). Критерієм виключення з дослідження була наявність інфекційних і запальних процесів іншої етіології. Всі пацієнти були обстежені до початку проведення лікування. Контрольну групу (без проведення імунокорекції) склали 23 пацієнта, яким иммунокоррекция і імунопрофілактика не проводилася з причини відмови від прийому імунотропних препаратів. У контрольну (здорову) групу були включені 25 здорових донорів з аналогічними характеристиками за статтю та віком, що не страждали інфекційними захворюваннями і не пред'являли на момент обстеження скарг соматичного профілю. Загальний аналіз крові проводили з використанням гематологічного аналізатора «HEMATOLUKS». Оцінку системного імунітету здійснювали шляхом визначення в крові абсолютної та відносної кількості лейкоцитів і лімфоцитів. Субпопуляційний складу лімфоцитів (CD3 +, CD4 +, CD8 +, CD16,56 +, СД19,22 +, лімфоцитів, що несуть рецептор CD25 + і СД 95+ (Fas - антиген, рецептор апоптозу), оцінювали з використанням прямомеченних моноклональних антитіл («Caltag»), методом проточної цітофлюорометріі на лазерному проточному цитофлюориметрії FACScan виробництва фірми «Becton Dickinson». Цітометрічскій аналіз зразків проводився в програмі Cellquest. Визначення концентрації цитокінів проводили з використанням наборів ЗАТ «Вектор Бест» на основі «sandwich» методу твердофазного іммунофер-ментно аналізу. Для імунотерапії і імунопрофілактики хронічного рецидивуючого герпесу нами були застосовані препарати Ликопид і Імунофан вітчизняного виробництва. Ликопид. Чинне початок ликопида глюкозамінілмураміл-дипептид (ГМДП), являє собою універсальний мінімальний компонент бактеріальної стінки і є природним стимулятором імунної системи людини. Імунофан. Синтетичний регуляторний гексапептид, що є іммуноактівних похідним фрагментом молекули тімопоетіна. Аналіз даних проводили з використанням статистичного пакету програм Statistica 6. O. Обчислювалися середнє арифметичне значення (М), вибіркове стандартне відхилення (STD) і помилка середньої арифметичної величини (m). Дані в таблицях представлені у вигляді М ± т. Всі отримані результати перевіряли на нормальність розподілу за допомогою критерію Колмогорова-Смирнова. У разі коли закон розподілу вимірюваних величин можна було вважати нормальним, був використаний t-критерій Стьюдента. Для ознак, що не відповідають вимогам нормального розподілу, використовували непараметрический тест Манна-Уїтні (U-тест) для незалежних сукупностей і Т-тест Вілкоксона для попарно пов'язаних вибірок. Критичний рівень значимості (р) при перевірці статистичних гіпотез приймався рівним 0,05. Зміни в імунному статусі 75% Не виявлено змін 25% Рис. 1. Структура пацієнтів по імунної статусу РЕЗУЛЬТАТИ І ОБСУЖДЕНІЕПроведенное клініко-лабораторне та імунологічне обстеження 67 пацієнтів з хронічною рецидивуючою герпес-вірусною інфекцією (ХРГВІ) виявило дві групи хворих: у 50 (75%) хворих були як клінічні ознаки ХРГВІ, так і імунологічні зміни , а у 17 (25%) хворих при наявності клінічної картини ХРГВІ, відхилення в імунному статусі були відсутні (рис. 1). Основні зміни в імунному статусі пацієнтів з ХРГВІ в процентному відношенні представлені на рис. 2. У групі пацієнтів із зміненими параметрами імунної системи були виявлені наступні відхилення: зниження абсолютної кількості лімфоцитів зазначалося у 16 ??пацієнтів (32%), кількості СД3 + лімфоцитів - у 13 пацієнтів (16%), СД4 + лімфоцитів - у 27 пацієнтів (54%) , СД8 + лімфоцитів - у 9 пацієнтів (18%), СД16,56 + лімфоцитів - у 11 пацієнтів (22%), СД19,22 + лімфоцитів - у 7 пацієнтів (14%), зниження імуно-регуляторного індексу (ІРІ) спостерігалося у 32 пацієнтів (64%). Більш детально зміни в імунному статусі у пацієнтів з ХРГВІ представлені в табл. 1. У ході аналізу іммунограмм у пацієнтів, що мають зміни в параметрах імунної системи на тлі зниження абсолютного вмісту лімфоцитів в крові до 27,6%, виявлено зниження кількості Т-лімфоцитів до 62,5% (р <0,05), т хелперів до 31,2% (р <0,05), nk-клітин до 6,5%, зниження показника ірі до 1,1 (р <0,05). лімфоцити т-лімфоцити (cd3 +) т-хелпери (cd4 +) т-лімфоцити (cd8 +) ірі (імуно-регуляторний індекс) nk-клітини (cd16,56 +) b-лімфоцити (cd19,22 +) лімфоцити (cd95 +) л- :.? v 1010020406080частота відхилень,% рис. 2. частота відхилень в параметрах імунного статусу у пацієнтів з хронічною рецидивуючою герпес-вірусною інфекцією таблиця 1содержаніе лімфоцитів та їх субпопуляцій в крові у пацієнтів з хргвіпрімечаніе: * - р <0,05 порівняно зі здоровими донорами. проведене дослідження виявило збільшення експресії fas- антигену на лімфоцитах пацієнтів при рецидив герпетичної інфекції (табл. 2). таким чином, для хронічного рецидивуючого герпесу характерно підвищення експресії fas-антигену при загостренні захворювання і його зниження в період ремісії, що може бути використано для імунологічного моніторингу та прогнозування рецидиву захворювання. для оптимального імунної відповіді при загостренні герпесу важливо нормальний вміст cd4 + -клітин, які після стимуляції вірусом продукують інтерферони (іфн) та інші лімфокіни, активи-таблиця 2рующіе макрофаги, що стимулюють зростання і дозрівання клітин-попередників і антітелообразующіх клітин, а також проліферацію антигенспецифических цитотоксичних т -лімфоцитів. найбільш частий тип порушення інтерферонового статусу в гострій стадії різних захворювань збільшення титрів циркулюючого іф і одночасно глибоке придушення іфн - продукує здатності імуноцитів. є дані, що показують, що для адекватної оцінки стану імунної системи у пацієнтів з часто рецидивуючою герпетичною інфекцією (більше 10 разів на рік) необхідно детально досліджувати систему іфн-у. враховуючи вищевикладене, нами було проведено дослідження вмісту сироваткового інф-у у пацієнтів з хронічним рецидивуючим герпесом в стадії загострення і ремісії захворювання. результати дослідження наведено в табл. 3. таблиця 3содержаніе сироватковогоінтерферону-у у пацієнтів з хргвіконцентрація в сироватці пг / мл здорові донори n=25паціенти з хргвістадія загострення n=44стадія ремісії n=23іфн-у17,2 ± 3,681,5 ± 15,3 * 26,7 ± 7 , 2прімечаніе: * - р <0,05 порівняно зі здоровими донорами. у стадії загострення герпетичної інфекції виявлено збільшення вмісту сироваткового інф-у, що може бути використано для прогнозування рецидиву захворювання. імунотерапія є найбільш природним методом лікування герпетичної інфекції, оскільки є передумови до управління імунною відповіддю. головною мішенню застосування імуномодулюючих препаратів служать вторинні імунодефіцити, які проявляються частими, рецидивуючими, важко піддаються лікуванню інфекційно-запальними процесами різної локалізації. в основі будь-якого хронічного інфекційно-запального процесу лежать ті чи інші зміни в імунній системі, які і є однією з причин цього процесу. вивчення параметрів імунної системи не завжди виявляє ці зміни. у зв'язку з цим за наявності хронічного інфекційно-запального процесу хворому можна призначити імуномодулюючі препарати навіть у тому випадку, якщо імунодіагностичних дослідження не виявило істотних відхилень в імунному статусі. експресія сд95 + на лімфоцитах пацієнтів з хргвілімфоціти здорові донори n=25паціенти з хргвістадія загострення n=44стадія ремісії n=23колічество cd95 + -лімфоцитів,% 11,2 ± 1,523,4 ± 2,7 * 14,2 ± 2,3прімечаніе: * - р <0,05 у порівнянні зі здоровими донорами. показники пацієнти здоровиес хргвідонориn=67n=25лімфоціти% 27,6 ± 4,535,7 ± 2,5абс. (109 / л) 1,7 ± 0,42,35 ± 0,7т-лімфоціти62,5 ± 1,8 * 71,2 ± 2,3 (cd3 +)% абс. (109 / л) 1,2 ± 0,21,7 ± 0,15т - хелпери31,2 ± 1,3 * 37,2 ± 1,7 (cd4 +)% абс. (109 / л) 0,5 ± 0,10,85 ± 0,15лімфоціти21,1 ± 2,224,3 ± 3,1 (cd8 +)% абс. (109 / л) 0,56 ± 0,050,75 ± 0,1ірі (імуно-регуляторний1,1 ± 0,2 * 1,8 ± 0,3індекс) nk-клеткі6,5 ± 3,312 ± 2,7 (cd16,56 +)% абс. (109 / л) 0,17 ± 0,020,25 ± 0,03в-лімфоціти9,4 ± 2,116 ± 1,8 (cd19,22 +)% абс. (109 / л) 0,25 ± 0, 0 40,4 ± 0,02 роботі використовувалася наступна схема проведення імунокорекції при хронічному рецидивуючому герпесі: -лікопід - 1 мг, під язик, вранці до сніданку, один раз в день, курс 10 днів; -імунофан - 1 мл (0,005%), внутрішньом'язово, один раз на три дні, курс 30 днів. на тлі проведеної імунокорекції у більшості пацієнтів у стадії загострення хргві тривалість перебігу рецидиву і період реепітелізації скоротилися в середньому з 7 до 3,5 днів. при прийомі ликопида і імунофана відзначалися позитивні зміни гематологічних та імунологічних показників - збільшення початково зниженого загального числа лейкоцитів і нейтрофілах-лов, підвищення числа лімфоцитів і т-лімфоцитів (сд3 +, сд4 +), (р <0,05), нормалізація значень імуно-регуляторного індексу (ірі) (р <0,05), а також природних кілерів (табл. 4). таблиця 4содержаніе лімфоцитів та їх субпопуляцій в крові у пацієнтів з хргві до і після проведення імунокорекції таким чином, встановлено, що розвиток клінічного ефекту при використанні імунотропних препаратів супроводжується і нормалізацією показників імунного статусу. для проведення імунопрофілактики була сформована група з 67 пацієнтів з хронічним рецидивуючим герпесом (з них 32 - з клініческіміпроявленіямі герпетичної інфекції і 35 - поза стадії загострення герпесу). імунопрофілактику хронічного рецидивуючого герпесу проводили за єдиною схемою (табл. 5). таблиця 5схема імунокорекції та імунопрофілактики хргвііммуно- корекція перший етап імунопрофілактики через 2 місяці другий етап імунопрофілактики через 4 місяці ликопид курс - 10 днів ликопид: курс - 10 днів ликопид курс - 10 днів імунофан курс - 30 днів імунофан: курс - 30 днів імунофан курс - 30 днів-ликопид - 1 мг, під язик, вранці до сніданку, один раз на день, курс лікування 10 днів; -імунофан - 1 мл (0,005%), внутрішньом'язово, один раз на три дні, курс лікування 30 днів; періодичність прийому ликопида і імунофана обумовлена ??їх фармакокінетикою. виявлено залежність ефективності імунопрофілактики від двох факторів: по-перше, від часу проведення імунопрофілактики в різні стадії захворювання; по-друге, від наявності або відсутності змін в імунному статусі хворих. так, при проведенні курсу імунопрофілактики в групі хворих в стадії загострення захворювання частота рецидивів знизилася до 52,4% (у 14 з 32 пацієнтів), а в групі хворих в стадії ремісії хргві - до 31,7% (у 11із 35 пацієнтів). результати імунопрофілактики вважали позитивними у тих хворих, у яких рецидиви захворювання після закінчення терапії відсутні протягом 3 місяців. при проведенні курсу імунопрофілактики, у групі хворих хргві з наявністю змін до иммунограмме частота рецидивів знизилася до 47,3% (рецидиви спостерігалися у 23 з 48 пацієнтів), а в групі хворих з відсутністю змін в иммунограмме до - 32,4% (у 6 з 19 пацієнтів). таким чином, основними порушеннями в імунному статусі пацієнтів з хронічним рецидивуючим герпесом є зниження т-лімфоцитів, т- хелперів, ірі (імуно-регуляторного індексу). при цьому підвищується вміст в сироватці крові інтерферону-у і експресія рецептора апоптозу се95 + (fas-антигену) на поверхні лімфоцитів. застосування імунокорекції при хронічному рецидивуючому герпесі вітчизняними препаратами ликопид і імунофан сприяє нормалізації показників імунної системи - збільшується число т-лімфоцитів (се3 +), т-хелперів (се4 +), натуральних кілерів (се16 +), нормалізує-до корекції після корекції лімфоцити% 27, 6 ± 4,534,7 ± 5,2абс. (109 / л) 1,7 ± 0,41,9 ± 0,5т-лімфоціти62,5 ± 1,868,3 ± 2,2 (сб3)% абс. (109 / л) 1,2 ± 0,21,5 ± 0,3 т-хелпери31,2 ± 1,336,2 ± 1,5 * (сб4)% абс. (109 / л) 0,5 ± 0,10,75 ± 0,15т- лімфоціти21,1 ± 2,222,5 ± 4,3 (сб-8)% абс. (109 / л) 0,56 ± 0,050,42 ± 0,12ірі (иммуно-1,1±0,21,7±0,2*регуляторныйиндекс)кк-клетки6,5±3,39,7±3,5(сб16,56) % абс. (109 / л) 0,17 ± 0,020,25 ± 0,03в-лімфоц.9,4 ± 2,111,7 ± 2,6 (сб19,22)% абс. (109 / л) 0,25 ± 0, 0 40,35 ± 0,02прімечаніе: * - р <0,05 у порівнянні з пацієнтами до корекції. ється ірі (імуно-регуляторний індекс). клінічно це проявляється в скороченні термінів лікування і зменшенні числа рецидивів захворювання. кращим варіантом імунопрофілактики хронічної рецидивуючої герпес-вірусної інфекції є проведення імунокорекції під час ремісії захворювання і у пацієнтів з початково нормальними показниками імунограми. зниження виникнення рецидивів у пацієнтів з хронічною рецидивуючою герпес-вірусною інфекцією майже в два рази в порівнянні з пацієнтами контрольної групи переконливо доводить необхідність проведення імунопрофілактики в комплексному лікуванні хргві. література1. андронова, т. м. ликопид (гмпд) - сучасний вітчизняний, високоефективний імуномодулятор / т. м. андронова, б. в. пинегин. - м., 1995. - 30 с.2. баскакова д. в., халдіной а. а., брико н. і. // російський журнал шкірних і венеричних хвороб. додаток «герпес». -2006.- № 2.- с. 26-30.3. імунотерапевтичні можливості застосування лі-копіда у хворих з вторинними іммунодефіцітнимім станами: метод. рекомендації № 96/181 / мін. охорони здоров'я рф. - м., 1996.4. іммунофан - регуляторний пептид в терапії інфекційних та неінфекційних хвороб / в. в. лебедєв, т. м. шелепова, о. г. степанов та ін. - м., 1998. - 119 с.5. під ред. ... д-ра мед. наук. rev. -vol.