нові методи лікування хвороби Паркінсона

Андрес Лосано, Сунейл Каліа Хвороба, про яку піде мова, вперше була описана в 1817 р англійскімврачом Джеймсом Паркінсоном (він назвав її «тремтливий параліч») і являетсяодним з найпоширеніших нейродегенеративних розладів. За даними ООН, паркінсонізмом страждають 4 млн. Жителів Землі. У Північній Америці нею хворіють от500 тис. До 1 млн. Чоловік, при цьому щороку діагностується 50 тис. Новихслучаев. До 2040 слідом за старінням населення Землі ці цифри могутудвоіться. Найчастіше паркінсонізм та інші нейродегенеративні розлади (такі, як хвороба Альцгеймера) зустрічаються у людей похилого віку та нарядус онкологічними захворюваннями займають лідируючі позиції серед прічінсмерті. Але паркінсонізм - хвороба не лише стариків: лише у 50% паціентовпервие її симптоми відзначаються після 60 років, у решти - набагато раніше. А сусовершенствованіем методів діагностики з'являється все більше свідетельствтого, що недуга вражає і людей молодше 40 років. p1. jpg Досі вченим і клініцистам не вдалося знайти способи замедленіяпатологіческого процесу, а тим більше його зупинки або запобігання. Хотяболезнь Паркінсона і намагаються лікувати (існують як медикаментозні, так іхірургіческіе методи), фахівцям вдається лише частково усунути еесімптоми, але не саму причину. Однак в останні роки з'явилися інтересниеработи, що дозволяють сподіватися, що будуть знайдені нові способи лікування. Зокрема, в ході дослідження ролі білків у виникненні паркінсонізму билаустановлена ??генетична підоснова освіти аномальних білків, асоційованих з даними розладом. Як випливає з первісної назви хвороби, її характерними сімптомаміслужат рухові розлади: тремтіння (тремор) пальців рук, нижньої щелепи мови, голови і повік, сповільненість і збіднення малюнка рухів, скованностьтуловіща, ускладненість на початку і зупинки руху, порушення координації Іпр. У деяких хворих виникають проблеми з промовою, сном, сечовипусканням. Такі порушення обумовлені загибеллю нервових клітин, в першу чергу утратойпігментсодержащіх нейронів чорної субстанції, що виробляють дофамін. Етінейрони служать основним компонентом базальних гангліїв, складних структур вглибині головного мозку, що відповідають за координацію і тонку регуляцію рухів (див. Вставку нижче). На самому початку захворювання, коли число утраченнихдофамінергіческіх нейронів невелика, мозок працює нормально, але з виходом ізстроя більше половини спеціалізованих клітин їх нестачу організм вже неможуть компенсувати. Структури мозку, що відповідають за рухи (таламус, базальні ганглії і кора головного мозку), перестають працювати як едінаясістема, і тоді настає ситуація, аналогічна тій, що спостерігається в крупномаеропорту при виході з ладу системи контролю польотів: запізнення, затримки, нестиковки і, нарешті , повний хаос. ОБЛАСТІ ГОЛОВНОГО МОЗКУ, вражає при паркінсонізмі Найбільше страждають клітини чорної субстанції, які контроліруютпроізвольние руху і настрій. Спочатку наслідки загибелі нейронів в ційобласті компенсують інші нейрони, але коли частка втрачених клітин достігает50-80%, не зачеплені області головного мозку не справляються з перевантаженням. Сетого моменту частини головного мозку, теж залучені в регуляцію двігательнойактівності, в тому числі інша частина базального ганглія, таламус і кораголовного мозку, перестають працювати узгоджено, і руху становятсянеконтроліруемимі. p2. jpg «Погані білки» У багатьох хворих, які померли від паркінсонізму, при розтині в чернойсубстанціі виявляються білкові скупчення (вони називаються тільцями Леві пофаміліі німецького патологоанатома, який відкрив їх в 1912 г.). Аналогічниеобразованія характерні також для хвороби Альцгеймера і хореї Гентингтона. Чи є ці кластери причиною деструктивних змін або, навпаки, виконують захисні функції, утримуючи аномальні, токсичні для нейрона белкіот поширення по всій клітці, - не зовсім ясно. У будь-якому випадку большінствоучених сходяться на тому, що з'ясування причини кластеризації білків поможетраскрить таємницю хвороби Паркінсона. Центральне місце у всій цій історії займають два внутрішньоклітинних процесу: просторова упаковка білків і їх елімінація. Білки синтезуються в клітинах вигляді полімерної ланцюжка з амінокислот, що з'єднуються один з одним всоответствии з інструкціями, записаними в генах. По завершенні сінтезабелковая молекула згортається в компактну тривимірну глобулу при участііособих молекул - шаперонов. Ці ж молекули знову упаковують білки, утратівшіедолжную конфігурацію. Якщо з тих чи інших причин шаперону система виходить з ладу, тонеправільним чином укладені білки стають мішенню для так називаемойубіквітін-протеасомної системи. Спочатку до білкової молекулі з аномальнойконформаціей приєднується невеликий білок убіквітин (процес називаетсяубіквітінілірованіем). Слідом за першою убіквітіновой «бусиною» прісоедіняетсявторая - і так до тих пір, поки на кінці приреченою на загибель білкової молекулине утворюється ланцюжок (своєрідна «чорна мітка»). Вона служить сигналом дляпротеасоми («сміттяра» нервової клітини) до розщеплення аномального білка наскладали його амінокислоти. У 2004 р за дослідження цієї системи биліудостоени Нобелівської премії з хімії Авраам Гершко (Avram Hershko) і Аарон Ціхановер (Aaron Ciechanover) з Інституту «Техніон» в Ізраїлі, а такжеамеріканскій біохімік Ірвін Роуз (Irwin Rose) з Каліфорнійського університету. За останні кілька років стало більш-менш ясно, що хвороба Паркінсонаразвівается в результаті порушень в роботі шаперону і убиквитин-протеасомнойсістем. Мабуть, справа йде таким чином. Якесь ушкодження внейронах чорної субстанції запускає цілий каскад реакцій, що призводять допояви великої кількості неправильно упакованих білків. Вони образуюткластери, що спочатку навіть дає деякі переваги клітці, посколькуаномальние білки тримаються разом, а не поширюються по ній, визиваяповрежденія. Потім у справу вступають шаперони, що призводять білки в норму, а ті зних, які виправити не вдається, розщеплюються убиквитин-протеасомнойсістемой. Коли аномальних білків стає занадто багато, клітинна «очістітельнаямашіна» перестає справлятися з роботою, шаперонов не вистачає, токсичні белкінакапліваются, і врешті-решт нейрони гинуть. Ця гіпотеза хороша тим, що, на думку вчених, пояснює природу обох формболезні Паркінсона. Передбачається, що 95% хворих страждають вторічнимпаркінсонізмом, що виникають в результаті складних взаємодій междугенетіческімі і середовищні фактори. Якщо людина зі схильністю кпаркінсонізму потрапляє в несприятливі умови (наприклад, тривале времянаходітся в контакті з пестицидами), то нейрони чорної субстанції страждають унего більшою мірою, ніж нейрони людей, які не мають схильності, і вних накопичується більше білків з аномальною конформацией. У 5% остальнихбольних паркінсонізмом в основі патології лежать чисто генетичні фактори (первинний паркінсонізм). Результати досліджень, проведених за последніевосемь років, вказують на наявність зв'язку між мутаціями в геномі хворих іобразованіі білків з аномальною конформацией або збоєм в роботі защітнихмеханізмов клітини. Це найбільш вражаюче досягнення у вивченні пріродиболезні Паркінсона за багато років. ВИНУВАТЕЦЬ - ДОВКІЛЛЯ СРЕДАГіпотезао ролі у виникненні хвороби Паркінсона несприятливих зовнішніх факторовціркуліровала в наукових колах не одне десятиліття. Однак підтвердження ейбило отримано лише на початку 1980-х рр., Коли Вільям Лангстон (J. William Langston) з Інституту з вивчення хвороби Паркінсона в Саннівейл, шт. Каліфорнія, виявив, що у молодих наркоманів буквально через кілька днейпосле прийому одного з синтетичних варіантів героїну (чайна-уайт) появілісьсімптоми, характерні для паркінсонізму. Виявилося, що партія наркотика билазагрязнена речовиною, згубним для нейронів чорної субстанції. Після курсатерапіі у деяких з наркоманів контроль над окремими двіженіямівосстановілся, стан же більшості не змінилося. Протягом наступних декількох років учені намагалися знайти інші речовини сосходним дією, і в 2003 р Національний інститут з вивчення вліяніяокружающей середовища на стан здоров'я виділив на ці роботи $ 20 млн. Сегоднявиявлено кілька випадків розвитку паркінсонізму в результаті длітельнихконтактов людини з різними пестицидами, гербіцидами і фунгіцидами . Тімоті Грінемайер (J. Timothy Greenamyre) з Університету Еіморі показав в дослідах нажівотних, що при контакті з пестицидом ротеноном, який виробляється ізнатуральних продуктів і часто застосовується в органічному сільському господарстві, можливе утворення білкових агрегатів, згубних для дофамінпродуцірующіхнейронов і клітинних органел, що виробляють енергію. Крім того, у подопитнихжівотних спостерігалися рухові розлади. Крім «провокаторів» паркінсонізму існують і речовини, оказивающіепротівоположное дію. Фахівці вважають, що деяким захисним еффектомобладают нікотин і кофеїн. Але чи варто безперервно пити каву або викурювати попочку сигарет в день заради примарної надії уникнути паркінсонізму? Деякі пестициди, в тому числі виготовлені лише з природних речовин, можуть викликати у тварин симптоми, характерні для хвороби Паркінсона. Генетичні основи У 1997 р Міхаель Полімеропулос (Mihael H. Polymeropoulos) з Національнихінстітутов здоров'я ідентифікував мутацію в гені, що кодує білок підназвою альфа-синуклеїн, у членів італійських і грецьких сімей, страдавшіхнаследственной формою паркінсонізму. Мутація наследовалась поаутосомно-домінантним типом, т. Е. Для виникнення хвороби було достаточноодной мутантної копії гена (отриманої від батька чи матері). Мутація в гені альфа-сінуклеінавстречается вкрай рідко: частка несучих її хворих становить лише 1% від чіславсех страждають паркінсонізмом. Але сам факт виявлення зв'язку між налічіеммутантного білка і хворобою Паркінсона викликав великий інтерес у наукових колах. Частково це було пов'язано з тим, що в тому ж році з'ясувалося, що альфа-синуклеїн (не важливо, мутантний або нормальний) відноситься до категорії білків, здатних доутворення кластерів. Звідси напрошується висновок: розібравшись, яким образоммутація призводить до паркінсонізму, можна розкрити таємницю освіти тілець Леві вдофамінпродуцірующіх клітинах чорної субстанції при хворобі Паркінсона. Альфа-синуклеїн - це невеликий білок, що складається всього з 144 амінокислот. Вважають, що він бере участь в обміні сигналами між нейронами. Мутації в егогене призводять до мінімальних змін в амінокислотної последовательностібелка. В даний час ідентифіковано кілька таких мутацій, дві з ніхпріводят до одиничних амінокислотним замінам. Досліди на дрозофилах, нематодах імишах показали, що якщо мутантний альфа-синуклеїн утворюється в нейронах чернойсубстанціі у великих кількостях, то відбувається їх дегенерація і вознікаютдвігательние розлади. Виявлено також, що мутантні альфа-синуклеїну неупаковиваются належним чином і утворюють кластери - тільця Леві. Крім того, вони пригнічують діяльність убиквитин-протеасомної системи і стійкі кпротеасомной деградації. Нещодавно виявилося, що при наявності в геномеізбиточних копій нормального гена альфа-синуклеїну також розвивається хвороба Паркінсона. У 1998 р японські вчені Есікуні Міцуно (Yoshikuni Mizuno) з Університету Джунтендо і Нобуйосі Шиміцу (Nobuyoshi Shimizu) з Університету Кейоідентіфіціровалі ще один ген - він кодує білок паркі, мутація в которомпріводіт до спадкового паркінсонізму, але іншого типу. Така мутація обичновстречается у людей, які захворіли у віці до 40 років, і чим молодше пацієнт, темвише ймовірність, що в основі захворювання лежить мутація в гені Паркина. Ті, хто отримують мутантні копії гена і від батька, і від матері, обязательнозаболевают, але до групи ризику належать і люди, що несуть лише одну копіюмутантного гена. Мутації в гені Паркина зустрічаються частіше, ніж в гені альфа-синуклеїну, проте точні цифри невідомі. У молекулі Паркина є декілька доменів, характерних і для багатьох другіхбелков. Особливий інтерес представляють так звані RING-домени; містять іхбелкі беруть участь у розщепленні інших білків. Наявні на сьогодні данниепозволяют припустити, що загибель нейронів при даній формі паркінсонізмапроісходіт, зокрема, внаслідок порушення убіквітінілірованія - составногокомпонента системи видалення аномальних білків. У нормі паркі прісоедіняетубіквітін до неправильно упакованим білкам, без цього білок не отримує «чернуюметку» і не руйнується. Нещодавно ми виявили, що білок під назвою BAG5, присутній в тільцях Леві, може зв'язуватися з Паркином і блокувати егоработу, результатом чого служить загибель дофамінергічних нейронів. Цікаво, що у деяких хворих, які несуть мутацію в гені Паркина, в нейронахчерной субстанції відсутні тільця Леві. Це означає, що, поки проісходітубіквітінілірованіе, білкові агрегати не утворюються. А звідси, у свою чергу, випливає, що, коли аномальні білки не тримаються разом, а розподіляються повсей клітці, виникає хаос. Оскільки у людей з мутацією в гені паркінапаркінсонізм розвивається в молодому віці, можна припустити, що у ніхотсутствует захисний механізм, що забезпечує кластеризацию токсичних білків. Останнім часом з'явилися повідомлення про ідентифікацію цілого ряду другіхгенов, що мають відношення до паркінсонізму. Так, у 2002 р Вінченцо Бонифатий (Vincenzo Bonifati) з Медичного центру Еразма в Роттердамі обнаружілмутацію в гені DJ-1 у членів кількох голландських та італійських сімей. Як імутація в гені Паркина, вона відповідає за виникнення аутосомно-рецессівнойформи хвороби Паркінсона. Виявлено також мутація в гені UCHL1 у хворих, що страждають спадковою формою паркінсонізму. А недавно в журналі Science опублікованастатья про мутації в гені PINK-1, наслідком якої може стати нарушеніеметаболіческіх процесів і загибель нейронів чорної субстанції. Повідомляється обідентіфікаціі ще одного гена подібного типу, LRRK2, або дардаріна (що наязике басків, у яких цей ген виявлений, означає «тремор»). На жаль, весь ланцюжок подій від виникнення мутації до розвитку захворювання учениміпока НЕ ??відтворена. ЯК ЛІКУЮТЬ ПАРКІНСОНІЗМ СЬОГОДНІ Лікарі використовують два основних підходи до лікування паркінсонізму. У каждогоесть свої переваги і недоліки, проте обидва лише пом'якшують сімптомизаболеванія, не усуваючи його причини. ЛІКАРСЬКА ТЕРАПІЯСегодня застосовуються лікарські засоби, що імітують дію дофаміну, речовини - метаболічні попередники дофаміну (наприклад, леводопа) іпрепарати, що блокують руйнування дофаміну. Крім того, використовуються ліки, що діють на деякі недофаміновие системи головного мозку, які страждають пріпаркінсонізме, такі, зокрема, де нейромедиаторами служать ацетилхолін іглутамат. Багато хто з них допомагають на початкових стадіях захворювання, але прідлітельном прийомі викликають побічні ефекти. Основний з них - непредсказуемиепереходи від нормального стану до періодів загальмованості, тремору ірігідності. Крім того, виникають дискінезії, особливо сильно виражені умолодих пацієнтів. p3. jpg СТИМУЛЯЦІЯ ГЛИБИННИХ СТРУКТУР МОЗГАВ початку XX століття вчені виявили, що руйнування невеликого числа клетокструктур мозку, що відповідають за аномальну рухову активність, уменьшаеттремор. І хоча подібна операція супроводжується м'язовою слабкістю, больниепредпочітают лягти під ніж, ніж жити з постійно тремтячими руками. У 1938 р хірурги провели операцію на базальних гангліях, яка дала положітельнийрезультат. Виявилося, що усунення гіперактивних або неправильно реагірующіхна сигнал клітин призводить до нормалізації роботи інших відділів мозку. Кнесчастью, хірургічне втручання не стало вирішенням всіх проблем. Якщо прицьому порушувалися обидві півкулі або місце руйнування підкіркових структур биловибрано не зовсім точно, могли виникнути такі серйозні ускладнення, какнарушеніе мови і когнітивних функцій. У 1970-х рр. виявилося, що високочастотна електростимуляція отдельнихчастей головного мозку імітує їх руйнування, не викликаючи при цьому нікакіхпобочних ефектів. Сьогодні методи стимуляції головного мозку в різних варіантахіспользуются для лікування багатьох неврологічних розладів (див. Статтю «Чудесамагнітотерапіі», «У світі науки», №12, 2003). Хворим паркінсонізмом в однуіз структур базального ганглія (бліда куля або субталамічного область) вводятелектрод, приєднаний до генератора електричних імпульсів, которийімплантірован в область грудної клітини. Відбувається це таким чином.