Неходжкінська лімфома

Термін лімфома спочатку був запропонований для позначення тих локальних процесів, які не супроводжувалися виходом проліферуючих клітин в периферичну кров. У поняття «лейкоз» вкладали протилежний зміст. Таке розмежування виявилося досить умовним, оскільки за допомогою відповідних методів і при нелейкозних формах вдалося ідентифікувати проліферуючі клітини в крові. Насамперед це явище відзначають при дифузійної інфільтрації, частіше при добре диференційованих (80%), ніж при слабо диференційованих, або «гістіоцитарних», формах (20%). В даний час термін лімфома вживають у більш широкому сенсі. Принципи класифікації лімфом. Загальноприйнята класифікація неходжкінських лімфом заснована на клінічних і морфологічних даних. Першу спробу класифікації лімфом зробив Rappaport, при цьому лейкози були об'єднані в особливу групу, ретикулярную клітку автор розглядав як полипотентной стовбурової клітини. Види лімфом були розділені в залежності від їх клітинного складу (лімфоцитарні, змішано-клітинні, гістіоцитарні), ступеня диференціювання (добре чи слабо диференційовані) і структури (нодулярний або дифузні). Ця класифікація дозволяє прогнозувати захворювання: так, гістіоцитарні форми з низьким ступенем диференціювання і дифузним ростом розглядаються як прогностично несприятливі. Однак виникає ряд суттєвих заперечень, що вимагають внести в класифікацію відповідні корективи: - відомо, що розрізняють лімфоми з лейкемізацією і локальні форми; - Класифікація не враховує відмінностей між Т- і В-клітинними формами; - Лімфоми з нодулярний (фолікулярним) зростанням розглядаються як єдино можлива форма злоякісної лімфоми; - Не приймається до уваги фізіологічний процес трансформації лімфоцитів, до того ж досить проблематично поділ лімфом на «слабо» і «добре» диференційовані; - У разі гистиоцитарной форми йдеться скоріше за все про В-клітинній лімфомі. Читати докладніше про класифікацію неходжінскіх лімфом Визначення стадії лімфоми. Для визначення стадії використовують, як правило, класифікацію, прийняту в м Анн-Арбор. При цьому виникають певні складнощі у зв'язку з тим, що, по-перше, неходжкінські лімфоми майже в 25% випадків екстранодальних походження. Ця первинна екстранодальна проліферація має незначну тенденцію до генералізації процесу. По-друге, при вираженій тенденції до генералізації відбувається перехід захворювання в лейкемическую форму. Таким чином, до моменту постановки діагнозу у більшості хворих реєструють стадію III і IV. Етіологія і патогенез. Дослідження останніх років показали, що більшість злоякісних лімфом і лімфолейкоз у мишей, щурів, курей і кішок викликається онкогенними (насамперед РНК-містять) вірусами. Аналогічні дані були отримані при захворюваннях великої рогатої худоби, собак і мавп. Поряд з цим була відзначена роль і інших чинників, таких як генетичні структури (ГКГ), радіація, РТПХ, вплив імуносупресантів. Значна частота лімфом була виявлена ??у мишей лінії NZB / W і подібних експериментальних моделей, тому був зроблений інтенсивний науковий пошук вірусів, що викликають утворення лімфоми у людини. Майже всі спроби в цьому напрямку виявилися безуспішними. Про вірусному генезі може свідчити факт існування лімфоми Беркітта, а також деяких форм лейкозу у дорослих (HTL-вірус). Важливим для розуміння патогенезу слід вважати доказ наявності онкогенов. Необхідно мати на увазі, що у людини велике значення мають стани, які супроводжують лімфоми. Так, досить часто лімфоми виявляють: - при імунодефіцитних станах (особливо при атаксії-телеангіектазії, синдромі Віскотта-Олдріча, синдромі Чедіака-Хигаси і варіабельних імунодефіцитах); проте єдиний механізм патогенезу невідомий; - При призначенні деяких лікарських засобів, в першу чергу імуносупресантів. У реципієнтів з трансплантованою органом ймовірність виникнення лімфоми підвищується в 200 разів. Відомо, що терапія імуносупресантами при аутоімунних захворюваннях не приводить до подібних порівнянним результатами. Це дозволяє припускати, що поряд з порушенням імунологічного нагляду важлива роль належить масивної антигенної стимуляції (прикладом служить лімфома Беркітта). Найбільш часто реєструють випадки (імунобластні) В-клітинної лімфоми. Після прийому похідних гідантоїну може настати псевдолімфоматозная реакція з лімфаденопатією і атипової пролиферацией. В окремих випадках розвивається автономна лімфома, механізм утворення якої неясний; - При захворюваннях сполучної тканини, насамперед при хворобі Шегрена (в 5-10% випадків); при системний червоний вовчак та дерматомиозите з більш низькою частотою. У цих випадках певну роль може грати стимуляція. Подібним чином можна пояснити той факт, що загроза виникнення лімфоми підвищується в 100 разів у хворих з ентеропатію. Основним проявом цього стану служить первинна кишкова лімфома. З урахуванням цих умов виявлені деякі особливості: досить рідко розвиваються фолікулярні лімфоми, які в інших ситуаціях становлять близько 50%, відносно часто в процес втягується ЦНС (при пересадці нирки це майже половина випадків), переважно за гістіоцитарні типом лімфоми, імунобластні і формою, подібної лимфоме Беркітта. Порівняно новий аспект у вивченні лімфом заснований на теорії онкогенов, а саме таких генів, яким належить значна роль у контролі за нормальної пролиферацией, однак при їх транслокаціях в інші області хромосом процес регуляції порушується, що призводить до розвитку злоякісної проліферації. Очевидно, генетичні структури володіють більш високим ступенем пластичності, ніж це вважали до недавнього часу (реаранжіровка, ампліфікація, прикріплення, делеция). Такі зміни можуть відбуватися в локусах, що регулюють механізм транскрипції онкогенів, і привести до посилення їх експресії. Не виключено також, що онкогени можуть досягти ділянки ДНК, що кодує певні продукти гена з подальшим синтезом аномальних білків. Онкогени були ідентифіковані за допомогою сучасних методів при використанні технології отримання рекомбінантної ДНК і вивчені при лімфомах і лейкозах. Найбільш важливі з відкритих онкогенов: - mos (гомолог онкогена мишачої саркоми Молоні) активований при різних Плазмоцитома у мишей, а також у хворих лімфомою Беркітта. Активація відбувається шляхом прикріплення до нового сегменту ДНК безпосередньо поряд з інактивованих mos-геном (посилення транскрипції). - Myc (гомолог онкогена лейкозу птахів) був виявлений також при лімфомі Беркітта і ГЛЛ. Зазвичай транслокується з нормальною позиції на хромосомі 8 (у людини) на позицію в безпосередній близькості з генами, що кодують С-ділянку Ig-H-ланцюгів. При лімфомі Беркітта виявлено два різних онкогена з вираженою ДНК-реаранжіровкой. Ще не цілком ясно, чи з'являються вони одночасно і виключно в атипової пухлинної клітці. Примітно, що обидва онкогена локалізуються на одному і тому ж плечі хромосоми 8, хоча лише myc з найбільш частою транслокацією може бути в такій комбінації, також неясно, чи залежить активація одного гена від активації іншого. - Abl виявляють у поєднанні з філадельфійської хромосомою хронічного мієлолейкозу. У нормі він присутній на хромосомі 9, в даному випадку транслоцироваться на 22-й. - Myb був виявлений в ділянці 6q 15, досягаючи 24 при ГЛЛ, а також при злоякісній меланомі і аденокарциноме яєчника. Порушення генетичного коду можуть здійснюватися двома способами: - шляхом прикріплення чужого генетичного матеріалу (онкогени, віруси); - Шляхом ендогенних транслокаций. У дослідників зазвичай виникає підозра щодо вірусної етіології лімфом. Принаймні ефект ще не встановленого етіологічного фактора має два наслідки: а) блок нормальної клітинної диференціювання, це може призвести до широкого спектру клітинної проліферації від гомогенної з ідентичною стадією дозрівання до полиморфной картини; б) до деякої міри збережений процес проліферації (клональная експансія). Клітини-мішені злоякісної трансформації: проліферуюча клітина може виявитися неідентичних тієї, від якої виходить проліферація. Приміром, відомі клітини з маркером з ГЛЛ і лімфобластів при владний криз хронічного мієлолейкозу, які за певних умов можуть нести ідентичні структури. Проте вважають, що в останньому випадку проліферація бере початок від незрілої стовбурові клітини, а при з ГЛЛ - від В-клітини більш вираженою ступеня зрілості. Деякі ознаки вказують на злоякісну трансформацію у відносно незрілої клітці, що зберігає здатність до подальшої диференціювання. Порушення нормального фізіологічного процесу диференціювання може призвести до такого феномену, як одночасне виявлення Т- і В-клітинних маркерів. Ці клітини досить часто описують при лімфобластних лімфомах, ОЛЛ і ХЛЛ. Все це ускладнює спроби співвіднести фенотип пухлинних клітин з маркерами нормальної клітинної диференціювання. Епідеміологія. Неходжкінських лімфом складають приблизно 2% всіх випадків злоякісних пухлин людини з частотою захворюваності в середньому 2,6-5,8 на 100 000 населення. Вірогідність захворювання підвищується з віком: для осіб європеоїдної раси - від 0,7 (у 10-річних дітей) до приблизно 20 (у 80-річних) на 100 000 населення. Аналогічна закономірність щодо показників смертності: від 0,9 до 28 на 100 000 населення. Крім того, істотні відмінності виявлені в різних регіонах світу. Так, частота захворюваності ретікулоклеточной саркомою оцінюється показником від 0,1 (Індія) до 5,9 (Нью-Йорк) на 100 000 населення, лімфосаркомою - від 0,3 (Німеччина) до 5,5 (Нігерія). Частота народження сімейних випадків захворювання безсумнівна. Симптоми. Клінічна картина захворювання буває досить різною. На передньому плані стоїть поразку лімфоїдних тканин. Поряд з великими масами пухлинних клітин, що спостерігається і при хворобі Ходжкіна, виявляють «екстранодальних» пухлини, особливо в кістковому мозку або інших органах (шлунково-кишковий тракт, печінка). Захворювання може мати злоякісний характер з летальним результатом через кілька місяців, однак відомі повідомлення про 10-річної тривалості захворювання у нелікованих пацієнтів (хронічний лімфолейкоз). Менш часто, ніж при хворобі Ходжкіна, виявляють циркулюючі імунні комплекси (30-40% спостережень), насамперед при генералізованих формах. Їх локалізація і патогенетична роль ще неясні. В даний час обговорюється питання про особливості імунних комплексів при окремих клінічних формах неходжкінських лімфом. Діагностика стадій захворювання включає два етапи: 1. Основні заходи: - загальне клінічне обстеження, - лабораторна діагностика (гематологія, дослідження сироватки і сечі хворого, оцінка імунного статусу); - ЕКГ, рентген органів грудної клітки у двох проекціях, при можливості СТ-рентген із застосуванням відтискування (притиснення органів), - дослідження черевної порожнини: УЗД і / або СТ, по можливості лімфографія; - Кістково-м'язова система: пункція, сцинтиграфія, - ЦНС: цитологія ліквору (обов'язково тільки при лімфобластній лимфоме). 2. Додаткові дослідження: - шлунково-кишковий тракт: пасаж, - органи ЛОР (з урахуванням локалізації пухлини), - лапаротомія (за показаннями). Лікування неходжкінської лімфоми. Як і при хворобі Ходжкіна, головними лікувальними методами вважаються променева терапія і хіміотерапія. Так як до моменту постановки діагнозу у 60-80% хворих реєструють III або IV стадію, то призначають поліхіміотерапію, надає їй особливого значення. Гетерогенність картини захворювання і можливість застосування різних медикаментів ускладнюють вибір оптимальної схеми лікування. Так, успішно використовується при хворобі Ходжкіна Морр-схема виявилася неефективною для лікування даної групи захворювань. Найбільш оптимальна комбінації при неходжкінських лімфомах: преднізолон, циклофосфан, алкалоїди барвінку, блеоміцин. Хіміотерапія при ХЛЛ і лімфомі Беркітта не дає стабільного ефекту. Успіхи імунотерапії, досягнуті при гострих лімфо- і мієлолейкоз, знову обговорюються і переглядаються, оскільки вони не завжди підтверджуються. Імунотерапія полягає в основному в неспецифічної стимуляції (здебільшого BCG або аналогічної бактеріальної стимуляцією, в окремих випадках використовували левамизол). Для специфічного стимулу іноді застосовують опромінені лімфоцити, що вводяться з ад'ювантамі. Може виявитися успішною сенсибілізація гетерологичной антисироваткою, при цьому зменшуються кількість лімфоцитів і активність пухлинного процесу в селезінці. Можна запропонувати ще один -до деякої міри умоглядний спосіб впливу на імунорегуляторні механізми. У тому випадку, якщо блок клітинної диференціювання відбувається на ранній стадії з високим ступенем проліферативної активності, слід впливати на окрему ланку імунної системи - активувати процес клітинної диференціювання, наприклад через Т-хелпери. Зростання В-клітинної лімфоми, наприклад, можна заблокувати за допомогою Т-супресорів або антіідіотіпіческіх антитіл. Нові терапевтичні підходи пов'язані із застосуванням моноклональних антитіл та інтерферону. Результативними вважають ті моноклональні антитіла, які спрямовані проти специфічного для пухлини антигену. В ідеальному випадку це відноситься до моно Ат, які спрямовані проти ідіотіпіческіх детермінант проліферуючих клітин, проте даний спосіб пов'язаний зі значними витратами, так як специфічні моно Ат повинні були б отримувати окремо для кожного хворого. Відомі поодинокі випадки, коли після їх успішного застосування розвивалися проліферації з іншим ідіотіпом. Найбільш широко використовують моно Ат проти маркера, який не абсолютно специфічний для пухлинних клітин, а на нормальних клітинах визначається лише на дуже низькому рівні (наприклад, моно Ат до Т101). Інтерферон може насамперед поліпшити прогноз волохате-клітинного лейкозу, крім того, описаний його лікувальний ефект при інших неходжкінських лімфомах.