неалкогольні жирова хвороба печінки при ожирінні - тема наукової статті з медицини і охорони здоров'я, читайте безкоштовно текст науково-дослідної роботи в електронній бібліотеці КіберЛенінка

           ? гляд літератури Неалкогольна жирова хвороба печінки при ожирінні Комшілова К. А., Трошина Е. А., Бутрова С. А. ФГБУ «Ендокринологічний науковий центр» Міністерства охорони здоров'я Росії, Москва (директор - академік РАН і РАМН І. І. Дєдов) Резюме. Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖБП) є поширеним хронічним захворюванням, об'єднуючим клініко-морфологічні зміни в печінці: стеатоз, неалкогольний стеатогепатит, фіброз і цироз. НАЖБП тісно асоційована з ожирінням, особливо абдомінальним, і метаболічним синдромом, що підвищує кардіометаболі-ний ризик і відображається на захворюваності, прогнозування та тривалості життя хворих. В огляді викладено основні механізми розвитку НАЖБП, класифікація, прогноз, діагностика і лікування захворювання. Ключові слова: ожиріння, неалкогольна жирова хвороба печінки, метаболічний синдром. Resume. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a common chronic disease, uniting clinical and pathological changes in a liver: steatosis, non-alcoholic steatohepatitis, fibrosis and cirrhosis. NAFLD is associated with obesity especially of abdominal type and metabolic syndrome, that raises cardiometabolic risk and effects morbidity, prognosis of the disease and life expectancy of patients. This article describes the basic mechanisms of development of NAFLD, classification, prognosis of the disease, diagnosis and treatment. Keywords: obesity, non-alcoholic fatty liver disease, metabolic syndrome. Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖБП) (синоніми: «жирна» печінку, «жирова» печінку, жирова дистрофія печінки, жирова дегенерація печінки, стеатоз печінки) є поширеним хронічним захворюванням, об'єднуючим клінікоморфологіческімі зміни в печінці: стеатоз, неалкогольний стеатогепатит (НАСГ), фіброз і цироз. НАЖБП тісно асоційована з ожирінням, особливо абдомінальним, і метаболічним синдромом (МС), що значно підвищує кардіометаболіческого ризик і відображається на захворюваності, прогнозування та тривалості життя хворих. Епідеміологія Поширеність неалкогольного стеатозу печінки у жителів економічно розвинених країн світу складає в середньому 20-35%, неалкогольний стеатогепатит - 3%. У США стеатоз печінки мають 34% дорослого населення, в Японії - 29%. У Росії, за даними скринінгової програми з виявлення поширеності НАЖБП і її клінічних форм, проведеної в 2007 р і охопила 30 754 чоловік, НАЖБП виявлена ??у 27% обстежених, причому 80,3% з них мали стеатоз, 16,8% - стеатогепатит і 2,9% - цироз печінки. НАЖБП виявляється у всіх вікових групах населення, включаючи дітей, але частіше (в 60-75% випадків) зустрічається у жінок у віці 40-50 років з різними метаболічними порушеннями. У хворих ожирінням поширеність різних клінічних форм НАЖБП значно вище, ніж у загальній популяції, і становить, за даними досліджень, 75-93%, причому НАСГ діагностується у 18,5-26%, фіброз - 20-37%, цироз печінки у 9 -10% хворих. При морбідного ожирінні частота народження НАЖБП зростає до 95-100%. Средібольних ЦД2 НАЖБП виявляється у 50-75% пацієнтів. Механізми розвитку НАЖБПСреді безлічі факторів і механізмів (ожиріння, інсулінорезистентність, гіпертригліцеридемія, прийом деяких лікарських препаратів, синдром мальабсорбції, липодистрофии, хвороба Вільсона-Коновалова та ін.), Які можуть сприяти розвитку НАЖБП, більшість дослідників в першу чергу виділяють значимість інсулінорезистентності / гіперінсулінемії і ожиріння, особливо вісцерального. Патогенез НАЖБП складний і включає механізми, асоційовані з ожирінням і запаленням: инсу-лінорезістентность, що приводить до оксидативного стресу, ендотеліальної дисфункції, хронічного запалення, і зміна секреції адіпоцітокі-нов. Результати клінічних досліджень підтверджують асоціацію НАЖБП з ожирінням і МС. За їх даними, більш ніж у 90% пацієнтів з НАЖБП і ожирінням виявляється хоча б один з компонентів МС (критерії IDF, 2005). У міру збільшення числа компонентів МС ймовірність наявності НАЖБП зростає. Інсулінорезистентність розглядається як самостійний чинник, здатний визначити розвиток і прогресування НАЖБП. НАЖБП зустрічається у 34-75% пацієнтів з різними порушеннями вуглеводного обміну, а при наявності НАЖБП інсулінорезистентність виявляється в 70-100% випадків. У пацієнтів з ЦД2 відзначена більш висока поширеність НАЖБП в порівнянні з пацієнтами з СД1, що також свідчить про значення інсулінорезі-стентності у розвитку НАЖБП .3ОЖІРЕНІЕ І МЕТАБОЛІЗМ 3 20114ОЖІРЕНІЕ І МЕТАБОЛІЗМ 3 2011Інсулінорезістентность призводить до розвитку сте-атоза печінки через порушення здатності інсуліну пригнічувати ліполіз (переважно в вісцеральних адипоцитах) і, таким чином, збільшення надходження вільних жирних кислот (ВЖК) у печінку. Надлишковий приплив СЖК сприяє розвитку і прогресуванню інсулінорезистентності в печінці через активацію ізоформи протеїнкінази С-дельта (PKC-6), що приводить до зниження фосфоінозитиду-3 кіназної активності, пов'язаної з субстратом інсулінового рецептора I типу. Зниження чутливості периферичних тканин до інсуліну та порушення надходження глюкози в клітини призводять до розвитку гіперінсулінемії, підвищенню швидкості ліполізу в жировій тканині, надходженню збільшеної кількості СЖК в печінку, зниження швидкості їх в-окислення і посиленню естеріфікаціі, і, таким чином, надмірному утворенню тригліцеридів в печінки і розвитку стеатозу. В умовах гіперінсулінемії відбувається інактивація транскрипційного фактора Foxa2, що регулює окислення СЖК в печінці. Оскільки фактор Foxa2 залишається чутливим до дії інсуліну в печінці в умовах інсулінорезистентності, гіперінсуліне-мія може призводити до його придушення і порушення метаболізму СЖК і, таким чином, сприяти розвитку стеатозу печінки. Системна гіперінсу-Лінем стимулює липогенез de novo в печінці через фактор транскрипції SREBP-1c. Експресія SREBP-lc в печінці регулюється печінковим Х рецептором-a (LXR-a), индуцирующим синтез СЖК і транскрипцію SREBP-lc через ретіноідной рецептор Х-a (RXR-a), який підвищує активність рецепторів, що активують проліферацію пероксисом-а (PPAR -а), що є регуляторами генів, залучених в метаболізм ліпідів у печінці і скелетних м'язах, а також гомеостазу глюкози, що також може бути одним з механізмів, що сприяють розвитку стеатозу печінки. У розвитку НАЖБП крім інсулінорезистентності та гіперінсулінемії важливу роль відіграє порушення секреції адипоцитокінів. При ожирінні секретуються жировою тканиною, переважно в надлишку, адіпо-цитокіни та медіатори запалення (лептин, фактор некрозу пухлин альфа, адипонектин, інтерлейкіни-6, -8 та ін.) Можуть сприяти розвитку інсулінорезі-стентності, а також надавати самостійне вплив на процеси ангио- і атерогенеза. Лептин - багатофункціональний гормон, секрети-руемой переважно адипоцитами білої жирової тканини, є продуктом експресії гена ожиріння (ob гена); бере участь у регуляції енергетичного обміну і маси тіла, впливає на процеси ангіогенезу, гемопоезу, фиброгенеза, запалення, імунні реакції. Лептин впливає на метаболізм ліпідів і володіє антістеатогенним дією, що протидіє Ектопічні відкладенню ліпідів в периферичних тканинах. При ожирінні рівень лептину підвищений, але в умовах лептинорезистентності, характерною для ожиріння, не відбувається посилення компенсаторного окислення жирних кислот, у відповідь на їх надмірне надходження в тканини, збільшується утворення тригліцеридів і ак-тівіруется перекисне окислення ліпідів. Накопичення неокислених метаболітів СЖК може призводити до розвитку ліпотоксічності і, як наслідок, метаболічних порушень. При порушенні дії лептину відбувається також збільшення синтезу жирних кислот, незалежно від їх концентрації, de novo в печінки внаслідок гіперекспрессіі ряду протеїнів, що беруть участь у ньому. У дослідженнях продемонстровано вплив леп-твань на процеси фиброгенеза в печінці. Лептин володіє профіброгенним дією: сприяє посиленню вироблення проколагену I типу та трансформуючого фактора росту в (TGF- в), підсилює фагоцитарну активність і вироблення цитокінів купферовскими клітинами і макрофагами, стимулює проліферацію ендотелію-цитов і продукцію ними активних форм кисню. У дослідженнях на культурах клітин показано вплив лептину на процеси ангіогенезу в печінці. Таким чином, при ожирінні лептин може бути одним з факторів розвитку стеатозу печінки та його прогресування. Адипонектин - білок, що синтезується жировою тканиною, що виконує, на відміну від інших адипоцитокінів, ряд протективних функцій: протизапальну, протидіабетичну, ангіо-та кардіопротектівную. При ожирінні і ЦД2 спостерігається зниження рівня адипонектину в крові, що може бути пояснено асоційованим з ожирінням запаленням. Прозапальні маркери, такі як фактор некрозу пухлин альфа (ФНП-а), інтерлейкін-6, знижують його експресію і секрецію в жировій тканині. Адипонектин володіє різними ефектами: збільшує окислення СЖК в печінці шляхом активації АМФ-залежної протеїнкінази та взаємодії з рецепторами PPAR-a, підвищує захоплення глюкози в скелетних м'язах, скорочує продукцію глюкози печінкою, стимулює секрецію інсуліну, впливає на чутливість до інсуліну як за рахунок прямої стимуляції фосфорилирования тирозину інсулінового рецептора I типу, так і опосередковано - через збільшення окислення СЖК в печінці. За даними досліджень, рівень адипонектину позитивно корелює з чутливістю периферичних тканин до інсуліну і негативно з інсулінорезистентністю. Протективний дію адипонектину відносно розвитку атеросклерозу реалізується через придушення судинного запалення, гальмування адгезії моноцитів до ендотелію, блокування трансформації макрофагів в пінисті клітини, зниження проліферації гладком'язових клітин судин та експресії молекул адгезії (VCAM-1, ICAM-1), Е-селектину, а також продукції ФНП-а макрофагами. Ці ефекти в комплексі і обумовлюють його антиатерогенна дію. В останні роки низький рівень адипонектину багатьма дослідниками розглядається як один із предикторів розвитку ЦД2 і серцево-судинних захворювань (ССЗ). Ряд досліджень показав асоціацію рівня адипонектину з компонентами метаболічного синдрому, а також його протективногороль відносно розвитку стеатозу, стеатогепатита і їх прогресування. У пацієнтів з НАЖБП і ожирінням уровеньадіпонектіна значно нижче, ніж у обстежених з аналогічним ІМТ без НАЖБП, і негативно корелює з вмістом жиру в печінці. У розвитку НАЖБП важливу роль відіграють провоспалі-тільні цитокіни - інтерлейкіни-6 і -8 - і ФНП-а. ФНО-а є багатофункціональним провоспа-лительного цитокіном, секретується в основному макрофагами, переважно жирової тканини, і володіє ауто- і паракріннимі ефектами. Багато дослідників розглядають ФНП-а як медіатор ін-сулінорезістентності при ожирінні. У пацієнтів з НАСГ виявлена ??гіперекспресія м РНК ФНО-а не тільки в жировій тканині, але і печінки, що проявляється більш високими плазмовими концентраціями ФНО-а. ФНО-а активує ядерний транскрипційні фактор каппа В (КБ-к В) в адипоцитах і гепатоцитах, що веде до посилення фосфорилювання інсулінового рецептора I типу, порушенню зв'язування інсуліну з рецептором, зменшення активності ГЛЮТ4 і фос-фоінозітол-3 кінази і, таким чином , зниженню захоплення й утилізації глюкози клітинами, наростання гіперглікемії та розвитку інсулінорезистентності. Активація КБ-до В стимулює також продукцію інду-цібельной КО-синтази ^ N08), сприяючи розвитку запальної реакції в судинній стінці, адгезії моноцитів до ендотелію і всього каскаду Оксідат-ного стресу. Під впливом ФНП-а гладком'язові і ендотеліальні клітини судин підсилюють продукцію моноцитарного хемотаксического білка-1 (МСР-1), що грає важливу роль у патогенезі атеросклерозу. Також ФНП-а сприяє підвищенню експресії і синтезу білка Вс1-2, активирующего АПОП-тоз гепатоцитів. Таким чином, ФНП-а надає багатопланове вплив на метаболізм, що веде до розвитку цілого ряду порушень, асоційованих з НАЖБП. ІЛ-6, -8 - прозапальні цитокіни, які продукують жировою тканиною, є «гепатоцит-активирующими факторами» і можуть індукувати синтез прозапальних білків, таких як фібриноген і С-реактивний білок. Рівні ІЛ-6, -8 в плазмі негативно корелюють з інсулінорезистентність-стю. У пацієнтів з НАСГ зміст интерлейкинов в плазмі крові підвищений. Інгібітор активатора плазміногену-1 (ІАП-1) є серинові інгібітором протеаз і основним регулятором фібринолітичної системи. У нормі синтез ІАП-1 відбувається в основному в гепатоцитах і ендотеліальних клітинах, меншою мірою в тромбоцитах і мезотеліальних клітинах. При ожирінні жирова тканина сальника стає головним джерелом підвищеного вмісту ІАП-1 в організмі. Крім того, як показують експериментальні дослідження, в умовах ожиріння і підвищеного вмісту цитокінів (ФНП-а, ІЛ-1), експресія гена ІАП-1 підвищується в культурі гладком'язових, жирових і печінкових клітин. Підвищений вміст ІАП-1, що спостерігається при ожирінні, особливо абдоминальном, і НАЖБП, позитивно корелює з метаболи -ческімі і антропометричними параметрами: рів-нями глюкози, інсуліну, тригліцеридів, ХС ЛПНЩ і ІМТ. За даними досліджень, високий рівень ІАП-1 є незалежним предиктором інфаркту міокарда та ССЗ. Узагальнюючої моделлю патогенезу НАЖБП в даний час є «теорія двох ударів». Згідно цієї теорії, «першим ударом» є збільшення надходження вільних жирних кислот у печінку. Накопичення жиру в гепатоцитах є наслідком: підвищеного надходження СЖК з жирової тканини; зниження швидкості їх окислення в мітохондріях і надлишкового синтезу СЖК з ацетілкоензіма А. Збільшення припливу СЖК і зниження швидкості їх окислення призводить до Естер-фикации СЖК з надмірною освітою тригліцеридів у гепатоцитах і секреції підвищеної кількості ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), що сприяють посиленню вільнорадикального окислення ліпідів і накопичення продуктів їх перекисного окислення («другий поштовх»). В умовах підвищеного надходження СЖК в печінку зростає роль ю-мікросомального окислення жирних кислот за участю цитохрому Р450 (CYP2E1 і СУР4А) і зменшується в-окислення СЖК в мітохондріях, що призводить до утворення та накопичення реактивних форм кисню, що володіють прямою цитотоксичною дією на гепатоцити і ініціюючих процеси перекисного окислення ліпідів. На тлі наростаючої секреції прозапальних цитокінів жировою тканиною, в першу чергу ФНО-а, реактивні форми кисню сприяють роз'єднанню процесу окисного фосфорилювання, виснаження мітохондріальної АТФ і, в кінцевому підсумку, пошкодження гепатоцитів і їх некрозу. Крім того, продукти перекисного окислення ліпідів (альдегіди) при НАЖБП активують зірчасті клітини печінки, що є основними продуцентами колагену, а також індукують перехресне зв'язування цитокератинів з формуванням тілець Меллорі і стимулюють хемотаксис нейтрофілів, що також сприяє пошкодження гепатоцитів і розвитку Стеатит-гепатиту. Численні дослідження підтверджують важливість оксидативного стресу як критичного патофизиологического механізму НАЖБП, що сприяє розвитку патології ендотелію і, як наслідок, серцево-судинних захворювань. Отже, надлишок вільних радикалів і активація системи цитохрому Р450, що призводять до хронічної активації ендотелію, відіграють провідну роль у розвитку ендотеліальної дисфункції, руйнуванні ліпідів клітинних мембран, пошкодженні ДНК та інших внутрішньоклітинних білків гепатоцитів, і в подальшому розвитку фіброзу і цирозу печінки. Це підтверджують результати досліджень: в біоптатах печінки пацієнтів з ожирінням і НАЖБП - більш високі рівні пероксидації ліпідів, ніж в нормі. У прогресуванні НАЖБП і розвитку фіброзу печінки беруть участь різні фактори росту, що стимулюють хронічне запалення і фіброгенез шляхом посилення утворення колагену і сполучної тканини в печінці: трансформуючий фактор росту-в (TGF-в), 5ОЖІРЕНІЕ І МЕТАБОЛІЗМ 3 20116ОЖІРЕНІЕ І МЕТАБОЛІЗМ 3 2011інсуліноподобний фактор росту ( IGF-1), тромбоцітар-ний фактор росту (PDGF). У патогенезі НАЖБП можуть брати участь гени, що беруть участь у метаболізмі глюкози, ліпідів, запаленні і розвитку фіброзу. Поліморфізм гена PNPLA3 (patatin-like phospholi-pase domain containing 3), що кодує синтез білка адіпонутріна, що бере участь у транспорті СЖК, може сприяти підвищенню ризику розвитку НАЖБП, незалежно від наявності ожиріння і ЦД. Його гадане дію - зниження активності тріацілгліце-ролгідролаз і збільшення концентрації тригліцеридів, а також вплив на диференціювання адипоцитів допомогою активації PPAR-y. Як. Lancet.